Bewijs van hoe Ivermectine COVID-sterfgevallen in onderontwikkelde landen drastisch vermindert

In januari schreef ik een artikel over vier gerandomiseerde gecontroleerde proeven met ivermectine als een behandeling voor covid-19 die op dat moment hun resultaten hadden vrijgegeven aan het publiek. Elk van die vier proeven had veelbelovende resultaten, maar elk van hen was ook afzonderlijk te klein om een betekenisvolle impact aan te tonen op de harde uitkomsten waar we echt om geven, zoals sterfte, schrijft Dr. Sebastian Rushworth. Toen ik ze echter samen analyseerde, bleken de resultaten plotseling zeer indrukwekkend. Hier is hoe die meta-analyse eruit zag:

De studie toonde een enorme vermindering van 78% in sterfte bij patiënten behandeld met covid-19. Sterfte is de moeilijkste van de harde eindpunten, wat betekent dat het het moeilijkst is voor onderzoekers om te manipuleren en daarom het minst vatbaar voor vooringenomenheid. Of iemand is dood, of ze zijn in leven. Einde verhaal.

Men zou kunnen denken dat dit sterke signaal van een gunstig effect midden in een pandemie het establishment ertoe zou hebben aangezet om zo snel mogelijk meerdere grote gerandomiseerde proeven te organiseren om deze resultaten te bevestigen, en dat de grote medische tijdschriften zich zouden haasten om deze studies als eerste te publiceren.

Dat is niet gebeurd.

Integendeel. Zuid-Afrika is zelfs zo ver gegaan dat het artsen verboden is ivermectine te gebruiken bij patiënten met covid-19. En voor zover ik kan nagaan, is de meeste discussie over ivermectine in de media (en in de medische pers) niet gericht geweest op de relatieve verdiensten ervan, maar eerder op het feit dat de voorstanders ervan duidelijk misleide gekken met een aluminium hoedje zijn die social media gebruiken om de massa te manipuleren.

Desondanks zijn de resultaten van de proeven blijven opduiken. Dit betekent dat we nu met meer zekerheid zouden moeten kunnen concluderen of ivermectine al dan niet werkzaam is tegen covid-19. Omdat er nu zoveel van deze trials verschijnen, heb ik besloten de bespreking hier te beperken tot alleen de trials die ik heb kunnen vinden met tenminste 150 deelnemers, en die ivermectine vergeleken met placebo (hoewel ik zelfs de kleinere trials die ik heb gevonden zal toevoegen in de bijgewerkte meta-analyse aan het eind).

Net als voorheen lijkt het erop dat de rijke westerse landen zeer weinig belangstelling hebben voor onderzoek naar ivermectine als behandeling tegen covid. De drie nieuwe proeven, waarbij ten minste 150 deelnemers betrokken waren en waarbij ivermectine werd vergeleken met placebo, werden uitgevoerd in Colombia, Iran en Argentinië. Laten we elk van hen eens bekijken.

De Colombiaanse proef (Lopez-Medina et al.) is in maart gepubliceerd in JAMA (het tijdschrift van de American Medical Association). Er is één ding dat nogal vreemd is aan deze studie, en dat is dat de auteurs van de studie betalingen hebben ontvangen van Sanofi-Pasteur, Glaxo-Smith-Kline, Janssen, Merck en Gilead tijdens de uitvoering van de studie. Gilead maakt remdesivir. Merck is twee dure nieuwe medicijnen aan het ontwikkelen om covid-19 te behandelen. Janssen, Glaxo-Smith-Kline en Sanofi-Pasteur ontwikkelen vaccins tegen Covid. Met andere woorden, de auteurs van de studie ontvingen financiële steun van bedrijven die geneesmiddelen bezitten die directe concurrenten van ivermectine zijn. Je zou dit een belangenconflict kunnen noemen, en je afvragen of het doel van de studie was om een gebrek aan voordeel aan te tonen. Het is in ieder geval een beetje verdacht.

Maar goed, laten we eens kijken wat de onderzoekers eigenlijk deden. Het was een dubbelblind gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek waaraan patiënten deelnamen met licht symptomatisch covid-19, bij wie de symptomen minder dan 7 dagen eerder waren begonnen. Potentiële deelnemers werden geïdentificeerd via een landelijke database van mensen met positieve CRP-tests. Met “licht symptomatisch” bedoelden de onderzoekers mensen die ten minste één symptoom hadden maar geen zuurstof met hoge doorstroming nodig hadden op het moment dat ze voor de proef werden gerekruteerd.

Deelnemers in de behandelingsgroep kregen gedurende vijf dagen elke dag 300 ug/kg lichaamsgewicht ivermectine, terwijl deelnemers in de placebogroep een identiek placebo kregen. 300 ug/kg komt overeen met 21 mg voor een volwassene van gemiddeld 70 kg, wat vrij hoog is, vooral wanneer men bedenkt dat de dosis gedurende vijf dagen dagelijks werd toegediend. Voor een gemiddeld persoon zou dit een totale dosis van 105 mg zijn. Bij de andere proeven met ivermectine werd meestal ongeveer 12 mg per dag gedurende een of twee dagen toegediend, voor een totale dosis van 12 tot 24 mg (wat voldoende werd geacht omdat ivermectine een lange halfwaardetijd in het lichaam heeft). Het is niet duidelijk waarom in deze studie zo’n hoge dosis werd gegeven. Het zou echter geen probleem mogen zijn. Ivermectine is een zeer veilig geneesmiddel, en er zijn studies geweest waarbij mensen tienmaal de aanbevolen dosis kregen toegediend zonder dat de bijwerkingen toenamen.

Het doel van de studie was om te zien of ivermectine de symptomen sneller zou verhelpen dan placebo. Daarom werden de deelnemers om de drie dagen na opname in de studie, tot dag 21, telefonisch gecontacteerd en gevraagd naar de symptomen die zij ondervonden.

In totaal werden 398 patiënten in de studie opgenomen. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 37 jaar en zij waren over het algemeen zeer gezond. Negenenzeventig procent had geen bekende comorbiditeiten. Dat is jammer. Dit betekent dat deze studie een van de vele studies is die geen significant effect zullen kunnen aantonen op harde eindpunten zoals ziekenhuisopname en overlijden. Het is een beetje vreemd dat er nog steeds studies worden gedaan bij jonge, gezonde mensen die vrijwel geen risico lopen op covid-19, in plaats van bij ouderen met meerdere morbiditeiten, die degenen zijn voor wie we echt een effectieve behandeling nodig hebben.

Hoe dan ook, laten we naar de resultaten gaan.

In de met ivermectine behandelde groep bedroeg de gemiddelde tijd tussen de opname in de studie en de totale afwezigheid van symptomen 10 dagen. In de placebogroep was dat 12 dagen. Zo herstelden de met ivermectine behandelde patiënten gemiddeld twee dagen eerder. Het verschil was echter niet statistisch significant, zodat het resultaat gemakkelijk aan het toeval te wijten kan zijn. 21 dagen na opname in de studie was 82% volledig hersteld in de ivermectinegroep, vergeleken met 79% in de placebogroep. Ook hier was het kleine verschil statistisch niet significant.

Wat betreft de harde eindpunten die er meer toe doen, waren er nul sterfgevallen in de ivermectinegroep en was er één sterfgeval in de placebogroep. 2% van de deelnemers in de ivermectinegroep had “intensivering van zorg” nodig (ziekenhuisopname als ze aan het begin van de studie buiten het ziekenhuis waren, of zuurstoftherapie als ze aan het begin van de studie in het ziekenhuis waren), vergeleken met 5% in de placebogroep. Geen van deze verschillen was statistisch significant. Maar dat betekent niet dat ze niet echt waren. Zoals ik al eerder schreef, betekende het feit dat dit een studie was onder gezonde jonge mensen dat, zelfs als er een significant verschil zou bestaan in het risico om aan covid te sterven, of in het ziekenhuis te belanden, deze studie dat nooit zou vinden.

Dus wat kunnen we concluderen?

Ivermectine verkort de duur van de symptomen bij gezonde jonge mensen niet aanzienlijk. Dat is alles wat we kunnen zeggen over deze studie.

Gezien de belangenconflicten van de auteurs, denk ik dat dit vanaf het begin het doel van de studie was: verzamel een aantal gezonde jonge mensen dat te klein is om enige kans te maken op een statistisch significant voordeel, en behaal dan het resultaat dat je wilt. De media zullen het resultaat verkopen als “onderzoek toont aan dat ivermectine niet werkt” (wat zij dan ook plichtsgetrouw deden).

Interessant is dat er tekenen van voordeel waren voor alle parameters waarnaar de onderzoekers keken (verlichting van de symptomen, intensivering van de zorg, overlijden), maar door het relatief kleine aantal en de goede gezondheid van de deelnemers was de kans klein dat de resultaten statistisch significant zouden worden.

Laten we overgaan tot de volgende studie, die momenteel beschikbaar is als een preprint van Research Square (Niaee et al.). Het was gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, en werd uitgevoerd in vijf verschillende ziekenhuizen in Iran. Het werd gefinancierd door een Iraanse universiteit.

Om aan het onderzoek te kunnen deelnemen, moesten de deelnemers ouder zijn dan 18 jaar en in het ziekenhuis zijn opgenomen wegens een covid-19-infectie (gedefinieerd als symptomen die op covid wijzen plus een CT-scan die kenmerkend is voor covid-infectie of een positieve PCR-test).

150 deelnemers werden gerandomiseerd naar placebo (30 personen) of verschillende doses ivermectine (120 personen). Het feit dat ervoor werd gekozen de placebogroep zo klein te maken is een probleem, omdat het daardoor zeer moeilijk wordt eventuele verschillen te detecteren, zelfs als die er zijn, doordat de statistische zekerheid van de resultaten in de placebogroep zeer laag wordt.

De deelnemers waren gemiddeld 56 jaar oud en de gemiddelde zuurstofverzadiging vóór het begin van de behandeling was 89% (normaal is meer dan 95%), dus dit was een vrij zieke groep. Helaas wordt geen informatie verstrekt over de mate van ziekteprogressie op het moment dat de deelnemers begonnen ivermectine te krijgen. Het ligt voor de hand dat het geneesmiddel meer kans heeft te werken wanneer het 10 dagen na het begin van de symptomen wordt toegediend dan wanneer het 20 dagen na het begin van de symptomen wordt toegediend, aangezien de dood gewoonlijk rond dag 21 intreedt. Als je bijvoorbeeld een proef zou willen opzetten om te mislukken, zou je mensen kunnen beginnen te behandelen op een moment dat er geen tijd is voor het geneesmiddel dat je test om een kans te hebben om te werken, dus het zou goed zijn geweest om te weten op welk moment de behandeling in deze proef is begonnen.

Dus, wat waren de resultaten?

20% van de deelnemers in de placebogroep stierf (6 van de 30 mensen). 3% van de deelnemers in de verschillende ivermectine groepen stierven (4 van de 120 mensen). Dat is een vermindering van 85% in het relatieve risico van overlijden, en dat is enorm.

Dus, ook al was de placebogroep zo klein, toch was het mogelijk om een groot verschil in sterfte te zien. Toegegeven, dit is een pre-print (d.w.z. nog niet peer-reviewed), en het absolute aantal sterfgevallen is klein, dus er is enige ruimte voor toeval om deze resultaten te hebben gecreëerd (misschien hadden de mensen in de placebogroep wel erg veel pech!). De studie lijkt echter alle verwachte stappen voor een kwalitatief hoogwaardige proef te hebben gevolgd. Het werd uitgevoerd in verschillende ziekenhuizen, maakte gebruik van randomisatie en een controlegroep die een placebo kreeg, en was dubbelblind. En de dood is een zeer hard eindpunt dat niet bijzonder vatbaar is voor vertekening. Tenzij de onderzoekers hun gegevens vervalst hebben, vormt deze studie dus een redelijk goed bewijs dat ivermectine zeer doeltreffend is wanneer het wordt toegediend aan gehospitaliseerde patiënten met covid-19. Dat is geweldig, want het zou betekenen dat het geneesmiddel vrij laat in het ziekteverloop kan worden toegediend en toch nog baat heeft.

Laten we overgaan tot de derde proef (Chahla et al.), die momenteel beschikbaar is als een pre-print op MedRxiv. Het werd uitgevoerd in Argentinië, en gefinancierd door de Argentijnse regering. Net als de eerste studie die we bespraken, was dit een studie bij mensen met een milde ziekte. Het verbijstert me letterlijk dat zoveel onderzoekers ervoor kiezen om mensen met een milde ziekte te bestuderen in plaats van mensen met een ernstiger ziekte. Vooral als je bedenkt dat deze studies allemaal zo klein zijn. Een studie van mensen met een milde ziekte moet zeer groot zijn om een statistisch significant effect te vinden, aangezien de meeste mensen met covid het hoe dan ook goed doen. Het risico van vals negatieve resultaten is dus enorm. Als je een kleine studie gaat doen, en je wilt een redelijke kans hebben op resultaten die statistisch significant zijn, dan zou het veel zinvoller zijn om het te doen bij zieke ziekenhuispatiënten.

Het onderzoek was gerandomiseerd, maar niet geblindeerd, en er was geen placebo. Met andere woorden, de interventiegroep kreeg ivermectine (24 mg per dag), terwijl de controlegroep niets kreeg. Dit is een slechte zaak. Dit betekent dat alle niet-harde resultaten van het onderzoek eigenlijk waardeloos zijn, omdat er veel ruimte is voor het placebo-effect en andere verwarrende factoren om de resultaten te verknoeien. Voor harde uitkomsten, met name overlijden, zou het minder een probleem moeten zijn (hoewel we in zo’n klein onderzoek van overwegend gezonde mensen met een milde ziekte toch geen sterfgevallen zouden verwachten).

De studie omvatte mensen ouder dan 18 jaar met symptomen die wezen op covid-19 en een positieve PCR-test. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 40 jaar, en de meesten hadden geen onderliggende gezondheidsproblemen. In totaal werden 172 mensen voor de studie gerekruteerd.

De onderzoekers kozen als primair eindpunt hoe snel mensen symptoomvrij werden. Dit is zeer problematisch, aangezien de studie, zoals hierboven vermeld, niet geblindeerd was en er geen placebo was. Eventuele verschillen tussen de groepen kunnen gemakkelijk worden verklaard door het placebo-effect en vooringenomenheid van de onderzoekers ten aanzien van de voordelen van de behandeling.

Hoe dan ook, uit de studie bleek dat 49% van de behandelde groep vijf tot negen dagen na het begin van de behandeling vrij van symptomen was, vergeleken met 81% van de controlegroep. Het gebrek aan blindering betekent echter dat dit resultaat waardeloos is. De methodologie is gewoon te gebrekkig.

Er worden geen gegevens verstrekt over het aantal mensen dat in elke groep is overleden. Aangezien het niet gerapporteerd is, denk ik dat het veilig is om aan te nemen dat er geen doden waren in beide groepen. Er worden ook geen gegevens verstrekt over het aantal ziekenhuisopnames in elke groep.

Dus wat zegt deze studie ons?

Helemaal niets. Wat een verspilling van tijd en geld.

Laten we verder gaan en onze meta-analyse bijwerken. De reden waarom we hier een meta-analyse moeten doen is dat geen van de proeven met ivermectine op zichzelf groot genoeg zijn om een definitief antwoord te geven op de vraag of het een nuttige behandeling is voor covid-19 of niet. Voor degenen die nog niet van meta-analyses hebben gehoord: in feite neemt men de resultaten van alle verschillende bestaande studies die aan vooraf geselecteerde criteria voldoen, en voegt die samen tot één grote “meta”-studie. Hierdoor kunt u resultaten krijgen met een veel hoger niveau van statistische significantie. Het is vooral nuttig in een situatie waarin alle afzonderlijke proeven waarmee u werkt statistisch onderwogen zijn (zeer weinig deelnemers hebben), zoals het geval is.

In deze nieuwe meta-analyse heb ik alle gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trials opgenomen die ik kon vinden over ivermectine als behandeling tegen covid. Door alleen dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek te gebruiken, worden alleen studies van de hoogste kwaliteit in deze meta-analyse opgenomen, waardoor de kans op vertekening van de resultaten zo klein mogelijk wordt gemaakt. Om te worden opgenomen, moest een studie ook gegevens over het sterftecijfer verstrekken, aangezien het doel van de meta-analyse is na te gaan of er een verschil in sterftecijfer bestaat.

Ik kon zeven proeven vinden die aan deze criteria voldeden, met in totaal 1.327 deelnemers. Dit is wat de meta-analyse aantoont:

Wat we zien is een 62% verlaging van het relatieve risico op overlijden bij covid-patiënten die met ivermectine zijn behandeld. Dit betekent dat ivermectine ongeveer drie op de vijf sterfgevallen bij covid voorkomt. De vermindering is statistisch significant (p-waarde 0,004). Met andere woorden, het bewijs voor ivermectine wordt steeds sterker.

Met andere woorden, het bewijs ter ondersteuning van ivermectine blijft zich opstapelen. Het is nu veel sterker dan het bewijs dat eerder in de pandemie leidde tot het wijdverbreide gebruik van remdesivir, en het effect is veel groter en belangrijker (van remdesivir is nooit aangetoond dat het de duur van het verblijf in het ziekenhuis marginaal vermindert, het heeft nooit enig effect gehad op het risico om te sterven).

Ik begrijp waarom farmaceutische bedrijven niet van ivermectine houden. Het is een goedkoop generiek geneesmiddel. Zelfs Merck, het bedrijf dat ivermectine heeft uitgevonden, doet op dit moment zijn best om de reputatie van het middel te vernietigen. Dit kan alleen worden verklaard door het feit dat Merck momenteel twee dure nieuwe covid-medicijnen aan het ontwikkelen is, en niet wil dat een geneesmiddel waarvan het octrooi is verlopen, en waar het geen winst meer op kan maken, met hen concurreert.

De enige reden die ik kan bedenken om te begrijpen waarom de medische wereld in het algemeen zo anti-ivermectine blijft, is dat al deze studies zijn uitgevoerd buiten het rijke Westen. Blijkbaar zijn artsen en wetenschappers buiten Noord-Amerika en West-Europa niet te vertrouwen, tenzij zij dingen zeggen die overeenkomen met onze vooringenomen ideeën.

Onderzoekers van de McMaster University organiseren momenteel een grote proef met ivermectine als behandeling voor covid-19, gefinancierd door de Bill and Melinda Gates Foundation. Die proef zal naar verwachting meer dan 3.000 mensen omvatten, dus hij zou definitief moeten zijn. Het zal zeer interessant zijn om te zien wat het laat zien wanneer de resultaten eindelijk worden gepubliceerd.

COVID-19 VACCIN DOSSIER

COVID-19 gevallen nemen in India af door verspreiding van Ivermectine en Hydroxychloroquine